Het Cuypershuis is gevestigd in een bijzonder gebouw op een unieke locatie. In 1853 is het door Pierre Cuypers als woonhuis voor zijn eigen familie, maar ook als ateliers voor de kunstwerkplaatsen, ontworpen. Het gebouw is op te vatten als een manifest van Cuypers' kunstopvattingen. In de ateliers zijn talloze kunstvoorwerpen gemaakt, die nationaal en internationaal zijn verspreid.
Bovendien was in 1853 het gebouw het eerste huis dat buiten de singels werd gebouwd. Ook had het huis voor die tijd zeer vooruitstrevende snufjes zoals centrale verwarming en elektrische verlichting.

Pierre Cuypers is de eerste Nederlandse architect van internationale betekenis in de moderne tijd. Zijn betekenis voor de ontwikkeling van de bouwkunst komt doordat hij de principes van een rationele architectuur op consequente wijze heeft toegepast en daarmee de bouwkunst in Nederland op internationaal niveau heeft gebracht. De architect Hendrik Berlage is door Cuypers beïnvloed.

In 1907 verbouwt zoon Jos Cuypers het woonhuis, waardoor er een erezaal voor zijn vader wordt toegevoegd. Deze zaal heeft dan een publieke functie, want het is een toonzaal voor de kunstobjecten van zijn vader.
Met deze Cuyperszaal is de basis voor het latere Cuypershuis gelegd. Vanaf 1932 maakt de Cuyperszaal deel uit van het gemeentelijke museum, waarmee Pierre Cuypers de eerste architect in Nederland is, wiens collectie objecten uit werk en leven werden tentoongesteld.